A síndrome de X Frágil [SXF] é a segunda causa no nível mundial em relação aos casos de deficiência mental superado só pela síndrome de Dow. Esta síndrome afeta as pessoas de diferentes raças, sexo ou status social, apresentando um variado espectro de sintomas, desde problemas emocionais, deficiências no aprendizado e até níveis graves de comprometimento do intelecto.
A SXF causa alguns sintomas parecidos com o espectro autista e segundo o Instituto Nacional de Saúde Mental [NIMH] dos Estados Unidos, uma de cada três crianças que tem a síndrome do X Frágil, também atendem os critérios para o diagnóstico do Transtorno do Espectro Autista [TEA].
Então, como diferenciar o autismo do SXF…? Quais aspectos físicos diferenciam um do outro…? Perguntas que responderemos neste post.
Tenham uma boa leitura !
O QUE É A SÍNDROME DO X FRÁGIL [SXF]?
O SXF foi descrito pela primeira vez em 1943 pelos médicos Martin e Bell, onde estudavam os aspectos da deficiência intelectual herdada e sua relação com o macro-orquidismo [aumento do volumem testicular] em onze pessoas de duas gerações de uma grande família inglesa. Posteriormente, a comunidade cientifica denominou esta patologia genética como síndrome de Martin – Bell em honor aos seus descobridores.
Em 1969 o Dr. Lub e sua equipe observaram pelo microscópio, amostras citogenéticas de pacientes que tinham sido diagnosticados com esta síndrome. Naquelas amostras médicas observaram e descreveram a presença de um cromossoma X associado a esta deficiência mental, que posteriormente foi conhecida como cromossomo” X frágil”.
Nos anos seguintes foram feitas muitas pesquisas similares a aquelas feitas por Martin e Bell em muitas famílias que apresentavam esta patologia genética [ESCALANTE e col. 1979; GIRAUD e col. 1976; HARVEY e col. 1977] para finalmente tornar-se más conhecidas como a síndrome de X Frágil [SXF].
Em concordância com o Dr. Ciro Matinhago especialista em genética e diretor de Chromossome Medicina Gênomica, as mutações no gene FMR1 [fragile X mental retardation 1] causam a síndrome do X Frágil. O gene FMR1 dá instruções para a produção da proteína FMRP [fragile X mental retardation protein]. Esta proteína ajuda a regular a produção de outras proteínas que afetam o desenvolvimento das sinapses, que são as conexões especializadas entre as células nervosas e fundamentais para passar os impulsos nervosos.
Praticamente todos os casos de síndrome do X Frágil são causados por uma mutação na qual um segmento de DNA, conhecido como repetição tríplice CGG, cresce no gene FMR1. Normalmente, este segmento de DNA é repetido de 5 a 40 vezes. Nas pessoas com a síndrome do X Frágil, no entanto, o segmento CGG repete-se mais de 200 vezes. Essa anormalidade “desliga” o gene FMR1, o que o impede de produzir a proteína FMRP. A perda ou a deficiência desta proteína interrompe as funções do sistema nervoso e leva aos sinais e sintomas da síndrome do X Frágil.
CARACTERÍSTICAS CLINICAS DA SXF
Um grande número de anormalidades físicas e cognitivas está associado a SXF. Deficiência mental, alterações no comportamento, dimorfismos faciais, anormalidades no tecido conjuntivo, aumento do volume testicular em homens em idade pós-puberal e falha prematura ovariana em mulheres fazem parte do espectro clínico do SXF. As manifestações são consistentes, mas não exclusivas e a existência de portadores de alteração no gene FMR1 sem manifestações clínicas aparentes impossibilitam o diagnóstico da SXF baseado apenas na avaliação clínica [POZDNYAKOVA e REGAN, 2005].
A principal manifestação clínica da SXF é a deficiência mental, um significante comprometimento das funções cognitivas e de adaptação. Para o indivíduo afetado, representa um bloqueio que limita a capacidade de aprendizado, a habilidade de auto-expresão, liberdade de movimentos e realização de tarefas.
Crianças com a síndrome do X Frágil podem também ter ansiedade e comportamento hiperativo, como inquietação e impulsividade. Podem sofrer ainda de Desordem do Déficit de Atenção [DDA], o que inclui não conseguir prestar atenção e dificuldade de concentração para tarefas específicas. Cerca de um terço dos indivíduos com a síndrome do X Frágil tem as características do autismo de amplo espectro, desordem que afeta a comunicação e a interação social. Convulsões ocorrem em cerca de 15% dos meninos e 5% das meninas afetadas com a SXF.
É claro que a SXF é herdada dos pais para os filhos, mas neste caso, a herança da SXF apresenta-se desconexa aos padrões mendelianos clássicos, apesar de as mutações encontradas fornecerem uma explicação para a genética atípica encontrada nesta doença.
O fato mais intrigante da SXF é sua penetrância incompleta tanto em homens quanto em mulheres portadores de mutação. Isto se torna peculiar nos casos de homens transmissores normais [NTMs] que transmitem a mutação para seus netos através de suas filhas, mas aparentemente não são afetados [HAAGERMAN, 1999].
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE X FRÁGIL [SXF]
Com o advento de um marcador cromossômico descoberto por Lubs e col. em 1969, presente em alguns casos de deficiência mental ligada ao cromossomo X, a natureza sindrômica da doença tornou-se aparente e uma vez que as condições de cultura para a caracterização do cromossomo X frágil foram estabelecidas, a citogenética se tornou a ferramenta primaria de diagnóstico da SXF.
Enquanto os resultados mostravam-se variáveis entre diferentes laboratórios, um maior dilema surgiu a partir das inconsistências na visualização do sitio frágil, variando de nenhuma expressão até altas porcentagens de células positivas em metáfases de membros da mesma família. Isto dava origem a muitos resultados de falsos positivos.
Em 1991, o gene FMR1 foi descoberto e sua relação com a síndrome do X Frágil foi estabelecida. A partir dessa descoberta, novas análises genéticas surgiram, sendo o PCR [Reação em cadeia da polimerase] o mais conhecido. Estes novos testes genéticos começaram a substituir as provas de cromossomos [Citogenética] tornando-se com o passar do tempo, como a principal forma de identificação da SXF.
O diagnóstico molecular das expansões do gene FMR1 é realizado por meio de PCR. Este método identifica o número de repetições presentes na região promotora do gene FMR1 de alelos normais e premutados. Em caso de mutação completa, um perfil diferenciado indica sua presença. Além disso, por ser uma técnica de PCR sensível à metilação, o teste avalia a presença ou não de metilação, que é um fator decisivo na patogênese da doença.
As indicações para fazer a pesquisa molecular do cromossomo X frágil são: indivíduos de ambos sexos com retardo mental, principalmente se existirem outros casos na família; história familiar de X frágil ou ainda pacientes que têm resultado positivo do teste citogenético para SXF.
É muito importante estabelecer o diagnóstico preciso da SXF, especialmente quando é o primeiro caso na família. Uma vez localizada a mutação pode-se impedir que ela seja transmitida as seguintes gerações. Casal com histórico familiar da SXF pode-se submeter a analises de fertilização in-vitro para que os embriões gerados sejam analisados.
Toda criança que apresenta sintomas do espectro autista teria que fazer um teste genético para determinar se tem a síndrome do X Frágil, isto devido a que alguns sintomas são comparativos entre estes dois transtornos neurológicos.
SÍNDROME DO X FRÁGIL – PREVENÇÃO
Praticamente a única forma possível, até hoje, de prevenir a SXF é a análise genética. Deve realizar-se uma análise histórica da família, isto deve ser acompanhado de testes genéticos para detectar quem dos integrantes da família é portadora da síndrome do X Frágil. Casais com antecedentes na família com a SXF é altamente recomendável fazer o procedimento de fertilização in-vitro para assim poder analisar seus embriões geneticamente, processo comumente chamado de diagnóstico genético pre-implantacional [PGD, por suas siglas em inglês].
SÍNDROME DO X FRÁGIL – EXISTE CURA?
Infelizmente ainda não existe cura para a SXF. Alguns sintomas como a ansiedade e depressão, podem ser tratados com medicação apropriada. Por outro lado, terapias pedagógicas e psicológicas ajudam as crianças afetadas a terem um desempenho melhor na escola, assim como uma vida social mais saudável.
SXF – GRUPOS DE AJUDA, ASSOCIAÇÕES E FILANTROPOS
Segundo os cientistas a SXF e a forma mais frequente, mais pesquisada e melhor documentada da deficiência mental herdada em seres humanos. Isto também resulta em uma maior conscientização social em relação a esta doença neurológica.
Alguns esportistas famosos, como o futebolista Lionel Andrés Messi ajudam ativamente no relacionado a SXF, financiando diferentes pesquisas através de sua fundação www.fundacionmessi.com.org onde também pode-se encontrar informação sobre esta patologia.
Aqui no Brasil, por exemplo está a associação catarinense da síndrome do X Frágil, www.xfragil.com.br a qual oferece tratamento e informação sobre esta doença cerebral.
Finalmente agradecimentos especiais a meus amigos André Capilheira é Ildar Borges pela ajuda na correção da tradução do espanhol para o português brasileiro deste artigo.
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REFERENCIAS
D. A. Rodrigueiro. 2006. Síndrome do cromosomo X frágil: análise intrafamilial das características clínicas psicológicas, fonoaudiológicas e moleculares.
Fundación Leo Messi http://www.fundacionleomessi.org/
Síndrome do X frágil: sintomas, tratamentos e causas http://www.minhavida.com.br/saude/temas/sindrome-do-x-fragil, accesada en 08/02/2017.
